Vom zweiten Homburger Aufenthalt liegen uns weniger Informationen zu Hölderlin vor. Die anstrengende Rückreise aus Bordeaux zu Fuß und der Tod von Susette Gontard am 22. Juni 1802 bewirkten einen tiefen Einschnitt in Hölderlins Leben. Viele Freunde hatten sich von ihm distanziert, nur Sinclair stand noch zu ihm. Sinclair holte ihn daher ab Juni 1804 erneut nach Homburg, in der Hoffnung, dass Hölderlin sich dort erholen und an die fruchtbaren Tage des ersten Homburger Aufenthalts anknüpfen würde.
Als Sinclair allerdings am 26. Februar 1805 wegen einer vermuteten Verschwörung gegen den Kurfürsten von Württemberg verhaftet und nach Ludwigsburg deportiert wurde, war Hölderlin in Homburg ganz allein. Ihm drohte sogar ebenfalls die Auslieferung nach Württemberg, da er dort am 19. Juni 1804 mit Sinclair an einem politisch verschwörerischen Treffen teilgenommen hatte.
Der bereits sehr angeschlagene Gesundheitszustand Hölderlins verschlechterte sich durch diese Umstände erheblich. Zusätzlich hatten ihn fast alle Freunde verlassen, das Verhältnis zur Mutter war extrem angespannt. Aus diesem Grund war Hölderlin im zweiten Homburger Aufenthalt kaum in der Verfassung, Gedichte oder Briefe zu schreiben So kam es schließlich, dass Homburg zu seinem zentralen Schicksalsort wurde. Als Sinclair nach seinem Freispruch vom Vorwurf des Hochverrats nach Homburg zurückkehrte, fand er einen völlig verwirrten Hölderlin vor. Im August 1806 schrieb er Hölderlins Mutter, nicht mehr für Hölderlin finanziell sorgen zu können. Daraufhin entschied diese, ihn in die psychiatrische Klinik von Dr. Autenrieth in Tübingen einweisen zu lassen. Am 11. September 1806 war dann das Schicksal Hölderlins besiegelt: er wurde zwangsweise in eine Kutsche gesetzt und nach Tübingen verbracht. Der Traum von weiteren Dichterjahren in Homburg war endgültig zerplatzt.